The position of combined medical treatment in acromegaly

ABSTRACT Advances in combination medical treatment have offer new perspectives for acromegaly patients with persistent disease activity despite receiving the available medical monotherapies. The outcomes of combination medical treatment may reflect both additive and synergistic effects. This review focuses on combination medical treatment and its current position in acromegaly, based on clinical studies evaluating the efficacy and safety of combined medical treatment(s) and our own experiences with combination therapy. Arch Endocrinol Metab. 2019;63(6):646-52

Brazilian multicenter study on pegvisomant treatment in acromegaly

ABSTRACT Objective Investigate the therapeutic response of acromegaly patients to pegvisomant (PEGV) in a real-life, Brazilian multicenter study. Subjects and methods Characteristics of acromegaly patients treated with PEGV were reviewed at diagnosis, just before and during treatment. All patients with at least two IGF-I measurements on PEGV were included. Efficacy was defined as any normal IGF-I measurement during treatment. Safety data were reviewed. Predictors of response were determined by comparing controlled versus uncontrolled patients. Results 109 patients [61 women; median age at diagnosis 34 years; 95.3% macroadenomas] from 10 Brazilian centers were studied. Previous treatment included surgery (89%), radiotherapy (34%), somatostatin receptor ligands (99%), and cabergoline (67%). Before PEGV, median levels of GH, IGF-I and IGF-I % of upper limit of normal were 4.3 µg/L, 613 ng/mL, and 209%, respectively. Pre-diabetes/diabetes was present in 48.6% and tumor remnant in 71% of patients. Initial dose was 10 mg/day in all except 4 cases, maximum dose was 30 mg/day, and median exposure time was 30.5 months. PEGV was used as monotherapy in 11% of cases. Normal IGF-I levels was obtained in 74.1% of patients. Glycemic control improved in 56.6% of patients with pre-diabetes/diabetes. Exposure time, pre-treatment GH and IGF-I levels were predictors of response. Tumor enlargement occurred in 6.5% and elevation of liver enzymes in 9.2%. PEGV was discontinued in 6 patients and 3 deaths unrelated to the drug were reported. Conclusions In a real-life scenario, PEGV is a highly effective and safe treatment for acromegaly patients not controlled with other therapies.

Pegvisomant in acromegaly: a multicenter real-life study in Argentina

ABSTRACT Objective To describe the long term safety and efficacy of pegvisomant (PEGV), and the predictors of treatment response in patients with acromegaly in the real life setting. Subjects and methods We retrospectively reviewed the clinical, hormonal and radiological data of acromegalic patients treated with PEGV in 17 Argentine centers. Results Seventy-five patients (age range 22-77, 51 females) with acromegaly have been treated with PEGV for up to 118 months (median 27 months). Before PEGV, 97.3% of patients had been treated with medical therapy, surgery and/or radiotherapy, two patients had no previous treatment. At that time, all patients had an IGF-1 above the upper normal limit (ULN) (mean 2.4 x ULN ± 0.98, range 1.25-7). At diagnosis of acromegaly 84% presented macroadenomas, prior to PEGV only 23,5% of patients remained with tumor remnant > 1 cm, the remaining showed normal or less than 1 cm images. Disease control (IGF-1 ≤ 1.2 x ULN) was achieved in 62.9% of patients with a mean dose of 11.8 mg/day. Thirty-four patients (45%) received PEGV monotherapy, while 41 (55%) received combined therapy with either somatostatin analogues and/or cabergoline. Adverse events related to PEGV were: local injection site reaction in 5.3%, elevated liver enzymes in 9.3%, and tumor size growth in 9.8%. Pre-PEGV IGF-I level was the only predictor of treatment response: 2.1 x ULN vs 2.8 x ULN in controlled and uncontrolled patients respectively (p < 0.001). Conclusion this long term experience indicates PEGV treatment was highly effective and safe in our series of Argentine patients with acromegaly refractory to standard therapies. Arch Endocrinol Metab. 2019;63(4):320-7

Pegvisomanto para acromegalia / Pegvisomanto for acromegaly

CONTEXTO: A acromegalia é uma doença crônica, rara e debilitante, causada pela hipersecreção do hormônio do crescimento (GH), que leva a uma produção excessiva do fator de crescimento similar a insulina I (IGF-I), produzido pelo fígado. Resulta numa doença multissistêmica caracterizada por crescimento somático exagerado, comorbidades múltiplas, desfiguramento físico e redução de expectativa de vida. Os objetivos do tratamento são atenuar os sintomas da hipersecreção de GH, reduzir as comorbidades e o risco de mortalidade, preservando as funções normais da hipófise e melhorando a qualidade de vida destes pacientes, através da normalização dos níveis de GH e IGF-I. A adenoidectomia transesfenoidal permanece o tratamento primário da acromegalia e controla estes níveis em 50 a 75% dos pacientes, dependendo da morfologia do adenoma e da experiência do cirurgião. Para aqueles que permanecem com doença ativa após o tratamento cirúrgico, existe tratamento de segunda linha, com medicamentos e radioterapia. Os medicamentos disponíveis são os agonistas da dopamina, os análogos da somatostatina e o pegvisomanto. O pegvisomanto não é disponibilizado atualmente pelo SUS. TECNOLOGIA: Pegvisomanto (PEG-V). INDICAÇÃO: A acromegalia é uma doença crônica, rara e debilitante, causada pela hipersecreção do hormônio do crescimento (GH), que leva a uma produção excessiva do fator de crescimento similar a insulina I (IGF-I), produzido pelo fígado. Resulta numa doença multissistêmica caracterizada por crescimento somático exagerado, comorbidades múltiplas, desfiguramento físico e redução de expectativa de vida. PERGUNTA: O pegvisomanto é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com acromegalia refratária ao tratamento convencional? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os estudos disponíveis que avaliam o pegvisomanto são, em sua maioria, de baixa qualidade metodológica. Os principais desfechos localizados nos artigos foram os níveis de IGF-I e os desfechos clínicos apareceram nos estudos de forma secundária. O pegvisomanto foi eficaz nos estudos controlados quando se avaliaram como desfechos a redução dos níveis sanguíneos de IGF-I e o controle de alguns dos sinais e sintomas característicos da doença. Mesmo existindo estudos de longo prazo e com grande tamanho da amostra, as limitações metodológicas dos estudos trazem incertezas quanto aos benefícios do pegvisomanto na redução dos sinais e sintomas da doença. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A estimativa de impacto orçamentário anual resultante da incorporação de pegvisomanto no SUS variou de aproximadamente 23 a 206 milhões, dependendo da dose de pegvisomanto utilizada. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros da CONITEC recomendaram por unanimidade a não incorporação no SUS do pegvisomanto para tratamento da acromegalia refratária ao tratamento convencional. CONSULTA PÚBLICA: O Relatório da CONITEC foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 67/2017 entre os dias 29/11/2017 e 18/12/2017. Foram recebidas 14 contribuições, sendo 5 técnico-científicas e 9 de experiência ou opinião, das quais 7 foram excluídas por não tratar do tema em questão. Das 7 contribuições consideradas, 6 foram totalmente contra a recomendação da CONITEC e 1 foi totalmente a favor. Nas contribuições que foram contra a recomendação da CONITEC, os participantes argumentaram que o pegvisomanto é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com acromegalia refratária ao tratamento convencional e fizeram críticas em relação ao impacto orçamentário, considerando-o superestimado. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC consideraram que não houve nenhuma informação nova sobre o tema que motivasse a mudança nas recomendações de não incorporação do pegvisomanto feitas em suas análises anteriores sobre o medicamento. Dessa forma, deliberaram por recomendar a não incorporação do pegvisomanto para acromegalia refratária ao tratamento estabelecido. DECISÃO: Não incorporar o pegvisomanto para acromegalia refratária ao tratamento estabelecido, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 14, publicada no DOU nº 61, do dia 29 de março de 2018, seção 1, pág. 240.(AU)

Pegvisomanto para acromegalia / Pegvisomanto for acromegaly

CONTEXTO: A acromegalia é uma doença sistêmica crônica caracterizada pela produção excessiva de hormônio do crescimento (GH) após o fechamento das epífises e que pode ser causada por diferentes condições clínicas. O Ministério da Saúde elaborou e disponibilizou, por meio da Portaria nº 199, de 25 de fevereiro de 2013, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da doença e o SUS faz a oferta de toda a linha de cuidado prevista no referido protocolo, que inclui além de procedimento cirúrgico e radiológico, o tratamento por meio de medicamentos como os análogos da somatostatina (octreotida e lanreotida) e agonistas da dopamina. Atualmente, o medicamento pegvisomanto é indicado em bula para acromegálicos que apresentaram resposta inadequada à cirurgia e/ou à radioterapia e para aqueles pacientes cujo tratamento médico com análogos da somatostatina não normalizou as concentrações séricas de IGF-I ou não foi tolerado. A TECNOLOGIA: O pegvisomanto é produzido em E. Coli por tecnologia de DNA recombinante. É uma proteína contendo 191 resíduos de aminoácidos para os quais vários polímeros de polietilenoglicol (PEG) estão covalentemente ligados (predominantemente 4 a 6 PEG/molécula de proteína). O pegvisomanto é um análogo do hormônio de crescimento humano (GH) geneticamente modificado para agir como antagonista do receptor do hormônio de crescimento. O pegvisomanto liga-se seletivamente aos receptores do hormônio de crescimento na superfície das células, bloqueando a ligação do hormônio de crescimento endógeno, interferindo, dessa forma, na transdução do sinal intracelular do hormônio de crescimento. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram analisados quatro estudos intervencionais e três observacionais por meio dos quais se avaliaram a intervenção de pegvisomanto em parâmetros bioquímicos de população heterogênea de pacientes acromegálicos com diferentes histórias e respostas a tratamentos prévios. Além disso, avaliaram-se também a influência do tratamento com pegvisomanto em sinais e sintomas clínicos da acromegalia como artralgia, pressão sanguínea e alguns parâmetros cardiovasculares. Observou-se, pela análise dos estudos intervencionais, que pegvisomanto normalizou os níveis sanguíneos de IGF-1 para a idade em 56 a 80% dos pacientes tratados com diferentes esquemas posológicos do medicamento em monoterapia e em associação. A influência do tratamento em sinais e sintomas da doença foi pouco expressiva e bastante heterogênea entre os pacientes recrutados para participar dos estudos. Da mesma forma observou-se pequena alteração na qualidade de vida de pacientes tratados no período de 7 a 27 meses. Em estudo observacional utilizado para acompanhar a evolução clínica de 1.288 pacientes com acromegalia e em tratamento com pegvisomanto por cinco anos observou-se taxa de normalização dos níveis sanguíneos de IGF-1 em pouco mais de 63% do grupo de pacientes acompanhados. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A possibilidade de incorporação de pegvisomanto para o tratamento de acromegalia ao SUS foi avaliada em pelo menos dois momentos. Em uma primeira avaliação conduzida pela própria CONITEC, constatou-se não haver estudos com tempo de seguimento suficiente para que se determinasse a eficácia e segurança do medicamento em longo prazo, considerando a necessidade de uso crônico de pegvisomanto. Depois, em 2013, o Ministério da Saúde publicou protocolo clínico baseado em ampla revisão da literatura por meio do qual decidiu não incluir o medicamento ao arsenal ofertado para o tratamento medicamentoso da doença no SUS. Uma nova análise provocada pelo demandante nessa segunda submissão identificou que o medicamento é eficaz em estudos controlados quando se avaliam como desfechos a redução dos níveis sanguíneos de IGF-1 e o controle de alguns dos sinais e sintomas característicos da doença. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 06/05/2015 deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação de pegvisomanto em monoterapia para o tratamento de acromegalia. DECISÃO: PORTARIA Nº 24, de 8 de junho de 2015 - Torna pública a decisão de não incorporar o pegvisomanto para tratamento da acromegalia no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.